24 февраля 2023 г. в своей работе ученые предположили центральную роль микробиоты как ключевого фактора, регулирующего противоопухолевый иммунный ответ. Убедительные и обнадеживающие данные указывают на то, что микробиом является мощным модулятором иммунных реакций хозяина либо непосредственно, либо через метаболиты, и может проявлять как противоопухолевые, так и проонкогенные функции, тем самым влияя на клинические исходы при ряде злокачественных новообразований. Поддерживаем концепцию о том, что микробиом может модулировать Т-клеточный иммунитет, стимулируя Т-клетки и способствуя ответным реакциям памяти CD8 ^{+ .}Т-клетки, подчеркивая их фундаментальную роль в определении репертуара Т-клеток в судьбе опухолевых клеток.  Кроме того, значение микробиоты в метастазировании и рецидиве рака еще предстоит подтвердить экспериментально. Обнаружение определенных таксонов в кишечной микробиоте и/или местной бактериальной нагрузке, которые существенно изменяют реакцию хозяина посредством иммуномодуляции и связаны с длительной общей выживаемостью, может иметь важные последствия в клиническом лечении этих видов рака. 

Основополагающие факты.

• Прямая связь между локальными/дистанционными иммунными сигнатурами и разнообразием кишечной микробиоты может быть связана с благоприятным или неблагоприятным Т-клеточным иммунным ответом при ряде желудочно-кишечных и других видов рака.
• Метаболиты, полученные из микробиоты, направляют метаболическую перестройку CD8 ⁺ Т-клеток в сторону стимуляции/ингибирования противоопухолевого иммунитета.
• Микробиота кишечника может перемещаться и находиться в опухолевых нишах, формировать ландшафт микробиома опухоли и играть роль в образовании CD8 ⁺ T-клеток в TME, которые вместе контролируют рост опухоли.
• Существует связь между микробиомом на других участках слизистой оболочки и развитием местных опухолей и результатами лечения пациентов, не зависящая от микробиоты кишечника.

Остается открытым вопрос.

• Как определить уникальное подмножество микробиоты человека (новые онкомикробиотики (ОМБ)) с большим биотерапевтическим потенциалом в индукции ответов CD8 ⁺ Т-клеток среди различных этнических групп?
• Как компоненты микробиоты определяют реакцию Т-клеток, способствуют регрессии опухоли и улучшают выживаемость пациентов?
• Какие механизмы участвуют в модуляции иммуносупрессии опухоли локальными микробными сигнатурами опухоли?

Введение: ведущая роль микробиоты в опухолевом иммунитете

Исследования иммунологии рака, проведенные за последние годы на мышах и людях, продемонстрировали значительный прогресс в идентификации микробиома хозяина как мощного регулятора иммунного ответа хозяина на множественные солидные опухоли, включая толстую кишку, легкие, поджелудочную железу, меланому, желудок, предстательную железу и молочную железу. [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5]. Наиболее всесторонние исследования были проведены в отношении микробиома кишечника, который играет фундаментальную роль в развитии иммунной системы. Кроме того, кишечная микробиота может перемещаться в опухолевые ниши и заселять их, оказывая модулирующую роль даже в опухолях дистальных локализаций.  Таким образом, может быть целесообразным поиск бактериальных сообществ, которые не только ограничивают истощение Т-клеток, чтобы максимизировать противоопухолевый иммунитет, но также способствуют защитным ответам CD8 ⁺ IFN-γ ⁺ Т-клеток в микроокружении опухоли и понимание механизмов, лежащих в основе взаимодействия микробиоты и иммунитета, является шагом на пути к микробиотерапии рака.

Положительное и отрицательное влияние микробиоты кишечника на Т-клеточный иммунитет в контексте рака

Микробиота кишечника дистанционно контролирует прогрессирование рака

Связи между кишечной микробиотой и противоопухолевым Т-клеточным иммунитетом частично опосредованы метаболитами кишечной микробиоты. Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), такие как ацетат, пропионат и бутират, как продукты бактериальной ферментации неперевариваемых полисахаридов, являются ярким примером этих метаболитов, которые при транспортировке в портальную циркуляцию через колоноциты способствуют регуляции иммунитета хозяина. ( рис. 1 ) . 

Рис. 1: Системное влияние микробиоты кишечника на противоопухолевый иммунитет.

Взаимодействия между микробиомом человека и иммунной системой могут способствовать ингибированию опухоли и/или ее прогрессированию посредством нескольких механизмов. В сбалансированной и здоровой микробиоте кишечника человека и при достаточном потреблении пищевых волокон бактериальные метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, полученные из кишечных бактерий, могут перемещаться из просвета кишечника в кровь и в конечном итоге регулировать Т-клеточный иммунитет.Кроме того, дисбиотические сообщества могут способствовать гиперстимуляции CD8 ^+.Т-клетки, способствующие хроническому воспалению и в конечном итоге приводящие к истощению Т-клеток (с экспрессией PD-1 и LAG-3), и инфильтрации нейтрофилов, которые могут ингибировать противоопухолевый иммунитет, что в совокупности способствует развитию рака. 

Микробиота кишечника и противораковая терапия

Растущее количество данных подтверждает важность микробных сообществ как терапевтической мишени в ответ на терапию и контроль роста опухоли [ 32 , 33 ]. 

Было признано, что разнообразие кишечного микробиома коррелирует с более высокими показателями ответа у онкологических больных, получавших лучевую терапию.  Следовательно, обнаружение уникальной микробной сигнатуры у пациентов с раком и его изменений во время иммунотерапии, лучевой терапии и химиотерапии может дать более глубокое понимание механизмов, участвующих в модуляции иммунных ответов, и способствовать улучшению результатов лечения у этих пациентов.

Связь между микробиотой кишечника и прогрессированием опухоли

Помимо влияния кишечной микробиоты на контроль прогрессирования рака, была предложена определяющая роль кишечных бактерий в онкогенезе. Эра микробиотерапии достигла зрелости с появлением воспалительных заболеваний, инициированных явным отклонением микробиоты кишечника [ 16 ]. Дисбиотические сообщества, способные нарушать функцию эпителиального барьера, считаются провоцирующими факторами неопластической трансформации [ 44 ].  В 2021 г. ученые опубликовали исследование метастазов меланомы человека, которое намекнуло на потенциальную механистическую связь между присутствием опухолевой микробиоты и прогрессированием заболевания. Они показали, что сотни пептидов, полученных из внутриопухолевых микробов, присутствуют на поверхности раковых клеток, а также на антигенпрезентирующих клетках (рис. 1 ). 

 Филогенетическое дерево бактерий обнаружено в 17 метастазах меланомы, происходящих от 9 пациентов. Анализ основан на секвенировании гена рибосомной 16S РНК. Воспроизведено S. Kalaora et al. Природа 592 , 138–143

Положительное и отрицательное влияние микробиоты опухоли на Т-клеточный иммунитет в контексте рака

Было установлено, что микроорганизмы также находятся вне кишечника и других входных ворот [ 52 , 55 , 56 ], особенно в опухолях, где они представляют собой недооцененные агенты окружающей среды и могут выполнять регулирующие функции в иммунной и воспалительной программе TME [52, 55, 56]. 44 ]. До настоящего времени микробиом опухоли был охарактеризован во многих типах опухолей, таких как рак поджелудочной железы [ 49 , 57 ], рак предстательной железы [ 58 ], рак молочной железы [ 59 ], меланома [ 60 ], рак желудка [ 61 ], рак щитовидной железы. [ 62 , 63 ], почечно-клеточный рак (ПКР) [64 ], карциному носоглотки (NPC) [ 65 ], рак легкого [ 66 , 67 ] и кожную Т-клеточную лимфому (CTCL) [ 68 , 69 ] (таблица 1); 

Рис. 2: Микробиота опухоли может динамически способствовать реконструкции микроокружения и  в патогенезе приводить к раку или регрессии опухоли и, в конечном итоге, к выживанию пациентов.

Кишечник: кишечная микробиота может оказывать влияние на противоопухолевый иммунитет как системно, так и локально. Транслокация бактерий из просвета кишечника в лимфатические узлы и кровь может дополнительно формировать локальный микробиом опухоли. 

Связь микробиоты кишечника, микробиома опухоли и Т-клеточного иммунитета с общей выживаемостью (ОВ)

Сообщалось, что большинство бактериальных сообществ, расположенных в опухолевой среде, обычно существуют в микробиоме кишечника, что означает, что бактерии из кишечника могут перемещаться в другие ткани и опухоли и регулировать иммунные ответы Т-клеток против опухолей [73]; . Эта гипотеза была подтверждена в исследованиях, связывающих исключительный исход длительно выживших с Т-клеточным иммунным ответом [ 57 , 74 , 75 ], в результате чего было высказано предположение, что, независимо от геномного состава опухоли, микробные факторы хозяина могут регулировать поведение опухоли и клинических исходов. Следовательно, опухоли с более высокой плотностью клеток, несущих сигнатуру гена Th1 и CD8 ⁺Т-эффекторные клетки связаны с более благоприятным прогнозом [ 9 ]. Данные показали, что опухоли PDAC у выживших в течение длительного времени обогащены неоантигеном MUC16 и вызывают более сильную активацию и инфильтрацию CD8 ⁺ Т-клеток. 

Связь между местной микробиотой и опухолевой прогрессией

Более свежие данные подтверждают связь между микробиомом других участков слизистой оболочки и развитием местных опухолей независимо от микробиоты кишечника. Например, Peng и его коллеги, оценивая микробиоту опухоли у пациентов с раком желудка, обнаружили, что относительное количество Methylobacterium отрицательно связано с CD3 ⁺ и CD8 ⁺ TIL и, в свою очередь, связано с неблагоприятным прогнозом. Последующие эксперименты на моделях in vivo и образцах человека подтвердили, что более высокая численность Methylobacterium связана с истощенным фенотипом в CD8 ⁺ TRM и меньшим количеством инфильтрирующих CD8 ^+.Клетки TRM в TME рака желудка, что привело к значительному снижению экспрессии трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) в TME, подразумевая, что Methylobacterium может играть ключевую роль в канцерогенезе желудка [ 61 ]. 

Необходимы дополнительные исследования в этом направлении, в том числе мощные клинические исследования в крупномасштабных когортах, чтобы лучше определить роль Т-клеток, индуцированных микробиотой, в лечении различных типов рака и помочь разработать новые лечебные мероприятия.

Ссылка на источники.

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05560-2

https://www.nature.com/articles/s41587-023-01677-z?utm_source=Nature+Briefing%3A+Cancer&utm_campaign=6dec4298af-briefing-cancer-20230223&utm_medium=email&utm_term=0_5ba5ae5c14-6dec4298af-47867080&mc_cid=6dec4298af&mc_eid=7926ea0f09

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03368-8